London telah terbakar beberapa kali dalam sejarahnya, terutama pada tahun 1212, tetapi pada bulan September 1666 terjadi kebakaran yang berlevel epik. Kota berpenduduk 500.000 orang ini terdapat banyak cerobong asap, jalan-jalan sempit dan struktur rangka kayu dari bangunanya, banyak di antaranya dibangun dengan ter yang mudah terbakar. Kandang berisi jerami serta terdapat jerami di mana-mana, dan banyak ruang bawah tanah dan gudang penuh dengan bahan yang mudah terbakar seperti terpentin, minyak lampu, dan batu bara. Lebih buruk lagi, kekeringan selama berbulan-bulan telah menciptakan kekurangan air dan membuat sebagian besar bangunan kayu kering.
Percikan api yang menyebabkan Kebakaran Besar terjadi pada hari Minggu, 2 September dini hari, di toko roti Pudding Lane milik Thomas Farriner. Sebelum tidur malam itu, Farriner telah memeriksa toko rotinya untuk terakhir kalinya dan memasukkan arang bekas ke dalam ovennya, yang masih hangat setelah seharian membuat biskuit kapal untuk angkatan laut Raja Charles II. Dia kemudian bersumpah bahwa oven padam ketika dia hendak beristirahat di lantai atas, tetapi tampaknya bara api keluar dan menyalakan api. Apa pun penyebabnya, sekitar pukul 1 dini hari, Farriner terbangun dan menemukan rumahnya terbakar. Tukang roti itu dan putrinya selamat dengan cara keluar dari jendela lantai atas dan merangkak di selokan ke rumah tetangganya. Pelayannya juga melarikan diri, tetapi pelayan lain, seorang wanita muda, tewas dalam api.